ZNF768 links oncogenic RAS to cellular senescence

Romain Villot, Audrey Poirier, Inan Bakan, Karine Boulay, Erlinda Fernández, Romain Devillers, Luciano Gama-Braga, Laura Tribouillard, Andréanne Gagné, Éma Duchesne, Danielle Caron, Jean-Sébastien Bérubé, Jean-Christophe Bérubé, Yan Coulombe, Michèle Orain, Yves Gélinas, Stéphane Gobeil, Yohan Bossé, Jean-Yves Masson, Sabine Elowe, Steve Bilodeau, Venkata Manem, Philippe Joubert, Frédérick A. Mallette and Mathieu Laplante ()
Additional contact information
Romain Villot: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Audrey Poirier: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Inan Bakan: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Karine Boulay: Université de Montréal
Erlinda Fernández: Université de Montréal
Romain Devillers: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Luciano Gama-Braga: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Laura Tribouillard: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Andréanne Gagné: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Éma Duchesne: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Danielle Caron: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Jean-Sébastien Bérubé: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Jean-Christophe Bérubé: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Yan Coulombe: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Michèle Orain: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Yves Gélinas: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Stéphane Gobeil: Centre de Recherche du Centre Hospitalier Universitaire de Québec, Université Laval
Yohan Bossé: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Jean-Yves Masson: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Sabine Elowe: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Steve Bilodeau: Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval, Université Laval
Venkata Manem: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Philippe Joubert: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval
Frédérick A. Mallette: Université de Montréal
Mathieu Laplante: Centre de Recherche de l’Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (CRIUCPQ), Faculté de Médecine, Université Laval

Nature Communications, 2021, vol. 12, issue 1, 1-15

Abstract: Abstract RAS proteins are GTPases that lie upstream of a signaling network impacting cell fate determination. How cells integrate RAS activity to balance proliferation and cellular senescence is still incompletely characterized. Here, we identify ZNF768 as a phosphoprotein destabilized upon RAS activation. We report that ZNF768 depletion impairs proliferation and induces senescence by modulating the expression of key cell cycle effectors and established p53 targets. ZNF768 levels decrease in response to replicative-, stress- and oncogene-induced senescence. Interestingly, ZNF768 overexpression contributes to bypass RAS-induced senescence by repressing the p53 pathway. Furthermore, we show that ZNF768 interacts with and represses p53 phosphorylation and activity. Cancer genomics and immunohistochemical analyses reveal that ZNF768 is often amplified and/or overexpressed in tumors, suggesting that cells could use ZNF768 to bypass senescence, sustain proliferation and promote malignant transformation. Thus, we identify ZNF768 as a protein linking oncogenic signaling to the control of cell fate decision and proliferation.

Date: 2021
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DOI: 10.1038/s41467-021-24932-w

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