Quantitative fragmentomics allow affinity mapping of interactomes

Gergo Gogl (), Boglarka Zambo, Camille Kostmann, Alexandra Cousido-Siah, Bastien Morlet, Fabien Durbesson, Luc Negroni, Pascal Eberling, Pau Jané, Yves Nominé, Andras Zeke, Søren Østergaard, Élodie Monsellier, Renaud Vincentelli and Gilles Travé ()
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Gergo Gogl: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Boglarka Zambo: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Universite de Strasbourg
Camille Kostmann: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Alexandra Cousido-Siah: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Bastien Morlet: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Universite de Strasbourg
Fabien Durbesson: Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques (AFMB), UMR 7257 CNRS-Aix-Marseille Université
Luc Negroni: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Universite de Strasbourg
Pascal Eberling: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Universite de Strasbourg
Pau Jané: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Yves Nominé: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Andras Zeke: Bioinformatics Research Group, Research Centre for Natural Sciences
Søren Østergaard: Novo Nordisk A/S, Global Research Technologies, Novo Nordisk Research Park
Élodie Monsellier: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg
Renaud Vincentelli: Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques (AFMB), UMR 7257 CNRS-Aix-Marseille Université
Gilles Travé: Équipe Labellisée Ligue 2015, Département de Biologie Structurale Intégrative, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U1258/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg

Nature Communications, 2022, vol. 13, issue 1, 1-18

Abstract: Abstract Human protein networks have been widely explored but most binding affinities remain unknown, hindering quantitative interactome-function studies. Yet interactomes rely on minimal interacting fragments displaying quantifiable affinities. Here, we measure the affinities of 65,000 interactions involving PDZ domains and their target PDZ-binding motifs (PBM) within a human interactome region particularly relevant for viral infection and cancer. We calculate interactomic distances, identify hot spots for viral interference, generate binding profiles and specificity logos, and explain selected cases by crystallographic studies. Mass spectrometry experiments on cell extracts and literature surveys show that quantitative fragmentomics effectively complements protein interactomics by providing affinities and completeness of coverage, putting a full human interactome affinity survey within reach. Finally, we show that interactome hijacking by the viral PBM of human papillomavirus E6 oncoprotein substantially impacts the host cell proteome beyond immediate E6 binders, illustrating the complex system-wide relationship between interactome and function.

Date: 2022
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DOI: 10.1038/s41467-022-33018-0

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