Type 1 interferons and Foxo1 down-regulation play a key role in age-related T-cell exhaustion in mice

Aurélie Durand, Nelly Bonilla, Théo Level, Zoé Ginestet, Amélie Lombès, Vincent Guichard, Mathieu Germain, Sébastien Jacques, Franck Letourneur, Marcio Cruzeiro, Carmen Marchiol, Gilles Renault, Morgane Gall, Céline Charvet, Agnès Bon, Bruno Martin, Cédric Auffray and Bruno Lucas ()
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Aurélie Durand: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Nelly Bonilla: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Théo Level: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Zoé Ginestet: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Amélie Lombès: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Vincent Guichard: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Mathieu Germain: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Sébastien Jacques: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Franck Letourneur: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Marcio Cruzeiro: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Carmen Marchiol: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Gilles Renault: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Morgane Gall: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Céline Charvet: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
Agnès Bon: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Bruno Martin: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Cédric Auffray: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016
Bruno Lucas: Université Paris-Cité, Institut Cochin, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) UMR8104, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1016

Nature Communications, 2024, vol. 15, issue 1, 1-19

Abstract: Abstract Foxo family transcription factors are critically involved in multiple processes, such as metabolism, quiescence, cell survival and cell differentiation. Although continuous, high activity of Foxo transcription factors extends the life span of some species, the involvement of Foxo proteins in mammalian aging remains to be determined. Here, we show that Foxo1 is down-regulated with age in mouse T cells. This down-regulation of Foxo1 in T cells may contribute to the disruption of naive T-cell homeostasis with age, leading to an increase in the number of memory T cells. Foxo1 down-regulation is also associated with the up-regulation of co-inhibitory receptors by memory T cells and exhaustion in aged mice. Using adoptive transfer experiments, we show that the age-dependent down-regulation of Foxo1 in T cells is mediated by T-cell-extrinsic cues, including type 1 interferons. Taken together, our data suggest that type 1 interferon-induced Foxo1 down-regulation is likely to contribute significantly to T-cell dysfunction in aged mice.

Date: 2024
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DOI: 10.1038/s41467-024-45984-8

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