Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia

Xose S. Puente, Silvia Beà, Rafael Valdés-Mas, Neus Villamor, Jesús Gutiérrez-Abril, José I. Martín-Subero, Marta Munar, Carlota Rubio-Pérez, Pedro Jares, Marta Aymerich, Tycho Baumann, Renée Beekman, Laura Belver, Anna Carrio, Giancarlo Castellano, Guillem Clot, Enrique Colado, Dolors Colomer, Dolors Costa, Julio Delgado, Anna Enjuanes, Xavier Estivill, Adolfo A. Ferrando, Josep L. Gelpí, Blanca González, Santiago González, Marcos González, Marta Gut, Jesús M. Hernández-Rivas, Mónica López-Guerra, David Martín-García, Alba Navarro, Pilar Nicolás, Modesto Orozco, Ángel R. Payer, Magda Pinyol, David G. Pisano, Diana A. Puente, Ana C. Queirós, Víctor Quesada, Carlos M. Romeo-Casabona, Cristina Royo, Romina Royo, María Rozman, Nuria Russiñol, Itziar Salaverría, Kostas Stamatopoulos, Hendrik G. Stunnenberg, David Tamborero, María J. Terol, Alfonso Valencia, Nuria López-Bigas, David Torrents, Ivo Gut, Armando López-Guillermo, Carlos López-Otín () and Elías Campo ()
Additional contact information
Xose S. Puente: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
Silvia Beà: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Rafael Valdés-Mas: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
Neus Villamor: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Jesús Gutiérrez-Abril: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
José I. Martín-Subero: Departament d’Anatomía Patològica, Microbiología i Farmacología, Universitat de Barcelona
Marta Munar: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
Carlota Rubio-Pérez: Research Unit on Biomedical Informatics, Universitat Pompeu Fabra
Pedro Jares: Unidad de Genómica, IDIBAPS
Marta Aymerich: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Tycho Baumann: Servicio de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS
Renée Beekman: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Laura Belver: Institute for Cancer Genetics, Columbia University
Anna Carrio: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Giancarlo Castellano: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Guillem Clot: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Enrique Colado: Servicio de Hematología, Hospital Universitario Central de Asturias
Dolors Colomer: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Dolors Costa: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Julio Delgado: Servicio de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS
Anna Enjuanes: Unidad de Genómica, IDIBAPS
Xavier Estivill: Center for Genomic Regulation (CRG), Pompeu Fabra University (UPF), Hospital del Mar Research Institute (IMIM)
Adolfo A. Ferrando: Institute for Cancer Genetics, Columbia University
Josep L. Gelpí: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
Blanca González: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Santiago González: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
Marcos González: Servicio de Hematología, IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca, Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca-CSIC
Marta Gut: Centro Nacional de Análisis Genómico, Parc Científic de Barcelona
Jesús M. Hernández-Rivas: Servicio de Hematología, IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca, Centro de Investigación del Cáncer, Universidad de Salamanca-CSIC
Mónica López-Guerra: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
David Martín-García: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Alba Navarro: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Pilar Nicolás: Cátedra Inter-Universitaria de Derecho y Genoma Humano, Universidad de Deusto, Universidad del País Vasco
Modesto Orozco: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
Ángel R. Payer: Servicio de Hematología, Hospital Universitario Central de Asturias
Magda Pinyol: Unidad de Genómica, IDIBAPS
David G. Pisano: Structural Biology and Biocomputing Programme, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Spanish National Bioinformatics Institute
Diana A. Puente: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
Ana C. Queirós: Departament d’Anatomía Patològica, Microbiología i Farmacología, Universitat de Barcelona
Víctor Quesada: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
Carlos M. Romeo-Casabona: Cátedra Inter-Universitaria de Derecho y Genoma Humano, Universidad de Deusto, Universidad del País Vasco
Cristina Royo: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Romina Royo: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
María Rozman: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona
Nuria Russiñol: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Itziar Salaverría: Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Kostas Stamatopoulos: Institute of Applied Biosciences, Center for Research and Technology Hellas
Hendrik G. Stunnenberg: Faculty of Science, Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences, Radboud University Nijmegen
David Tamborero: Research Unit on Biomedical Informatics, Universitat Pompeu Fabra
María J. Terol: Servicio de Hematología, Hospital Clínico de Valencia
Alfonso Valencia: Structural Biology and Biocomputing Programme, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Spanish National Bioinformatics Institute
Nuria López-Bigas: Research Unit on Biomedical Informatics, Universitat Pompeu Fabra
David Torrents: Programa Conjunto de Biología Computacional, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Institut de Recerca Biomèdica (IRB), Spanish National Bioinformatics Institute, Universitat de Barcelona
Ivo Gut: Centro Nacional de Análisis Genómico, Parc Científic de Barcelona
Armando López-Guillermo: Servicio de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS
Carlos López-Otín: Instituto Universitario de Oncología (IUOPA), Universidad de Oviedo
Elías Campo: Unitat de Hematología, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona

Nature, 2015, vol. 526, issue 7574, 519-524

Abstract: Abstract Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a frequent disease in which the genetic alterations determining the clinicobiological behaviour are not fully understood. Here we describe a comprehensive evaluation of the genomic landscape of 452 CLL cases and 54 patients with monoclonal B-lymphocytosis, a precursor disorder. We extend the number of CLL driver alterations, including changes in ZNF292, ZMYM3, ARID1A and PTPN11. We also identify novel recurrent mutations in non-coding regions, including the 3′ region of NOTCH1, which cause aberrant splicing events, increase NOTCH1 activity and result in a more aggressive disease. In addition, mutations in an enhancer located on chromosome 9p13 result in reduced expression of the B-cell-specific transcription factor PAX5. The accumulative number of driver alterations (0 to ≥4) discriminated between patients with differences in clinical behaviour. This study provides an integrated portrait of the CLL genomic landscape, identifies new recurrent driver mutations of the disease, and suggests clinical interventions that may improve the management of this neoplasia.

Date: 2015
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