SAMHD1 acts at stalled replication forks to prevent interferon induction

Flavie Coquel, Maria-Joao Silva, Hervé Técher, Karina Zadorozhny, Sushma Sharma, Jadwiga Nieminuszczy, Clément Mettling, Elodie Dardillac, Antoine Barthe, Anne-Lyne Schmitz, Alexy Promonet, Alexandra Cribier, Amélie Sarrazin, Wojciech Niedzwiedz, Bernard Lopez, Vincenzo Costanzo, Lumir Krejci, Andrei Chabes, Monsef Benkirane, Yea-Lih Lin () and Philippe Pasero ()
Additional contact information
Flavie Coquel: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Maria-Joao Silva: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Hervé Técher: IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
Karina Zadorozhny: Masaryk University
Sushma Sharma: Umeå University
Jadwiga Nieminuszczy: The Institute of Cancer Research
Clément Mettling: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Domiciliation, Activation Immunitaire et Infection
Elodie Dardillac: Université Paris Sud, CNRS, UMR 8200 and Institut de Cancérologie Gustave Roussy
Antoine Barthe: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Anne-Lyne Schmitz: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Alexy Promonet: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Alexandra Cribier: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire de Virologie Moléculaire
Amélie Sarrazin: Université de Montpellier, CNRS
Wojciech Niedzwiedz: The Institute of Cancer Research
Bernard Lopez: Université Paris Sud, CNRS, UMR 8200 and Institut de Cancérologie Gustave Roussy
Vincenzo Costanzo: IFOM, The FIRC Institute of Molecular Oncology
Lumir Krejci: Masaryk University
Andrei Chabes: Umeå University
Monsef Benkirane: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire de Virologie Moléculaire
Yea-Lih Lin: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer
Philippe Pasero: Institut de Génétique Humaine, CNRS, Université de Montpellier, Laboratoire Maintien de l’Intégrité du Génome au cours de la Réplication, Ligue Contre le Cancer

Nature, 2018, vol. 557, issue 7703, 57-61

Abstract: Abstract SAMHD1 was previously characterized as a dNTPase that protects cells from viral infections. Mutations in SAMHD1 are implicated in cancer development and in a severe congenital inflammatory disease known as Aicardi–Goutières syndrome. The mechanism by which SAMHD1 protects against cancer and chronic inflammation is unknown. Here we show that SAMHD1 promotes degradation of nascent DNA at stalled replication forks in human cell lines by stimulating the exonuclease activity of MRE11. This function activates the ATR–CHK1 checkpoint and allows the forks to restart replication. In SAMHD1-depleted cells, single-stranded DNA fragments are released from stalled forks and accumulate in the cytosol, where they activate the cGAS–STING pathway to induce expression of pro-inflammatory type I interferons. SAMHD1 is thus an important player in the replication stress response, which prevents chronic inflammation by limiting the release of single-stranded DNA from stalled replication forks.

Date: 2018
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DOI: 10.1038/s41586-018-0050-1

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