Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas

Mehdi Touat (), Yvonne Y. Li, Adam N. Boynton, Liam F. Spurr, J. Bryan Iorgulescu, Craig L. Bohrson, Isidro Cortes-Ciriano, Cristina Birzu, Jack E. Geduldig, Kristine Pelton, Mary Jane Lim-Fat, Sangita Pal, Ruben Ferrer-Luna, Shakti H. Ramkissoon, Frank Dubois, Charlotte Bellamy, Naomi Currimjee, Juliana Bonardi, Kenin Qian, Patricia Ho, Seth Malinowski, Leon Taquet, Robert E. Jones, Aniket Shetty, Kin-Hoe Chow, Radwa Sharaf, Dean Pavlick, Lee A. Albacker, Nadia Younan, Capucine Baldini, Maïté Verreault, Marine Giry, Erell Guillerm, Samy Ammari, Frédéric Beuvon, Karima Mokhtari, Agusti Alentorn, Caroline Dehais, Caroline Houillier, Florence Laigle-Donadey, Dimitri Psimaras, Eudocia Q. Lee, Lakshmi Nayak, J. Ricardo McFaline-Figueroa, Alexandre Carpentier, Philippe Cornu, Laurent Capelle, Bertrand Mathon, Jill S. Barnholtz-Sloan, Arnab Chakravarti, Wenya Linda Bi, E. Antonio Chiocca, Katie Pricola Fehnel, Sanda Alexandrescu, Susan N. Chi, Daphne Haas-Kogan, Tracy T. Batchelor, Garrett M. Frampton, Brian M. Alexander, Raymond Y. Huang, Azra H. Ligon, Florence Coulet, Jean-Yves Delattre, Khê Hoang-Xuan, David M. Meredith, Sandro Santagata, Alex Duval, Marc Sanson, Andrew D. Cherniack, Patrick Y. Wen, David A. Reardon, Aurélien Marabelle, Peter J. Park, Ahmed Idbaih, Rameen Beroukhim (), Pratiti Bandopadhayay (), Franck Bielle () and Keith L. Ligon ()
Additional contact information
Mehdi Touat: Harvard Medical School
Yvonne Y. Li: Broad Institute of Harvard and MIT
Adam N. Boynton: Broad Institute of Harvard and MIT
Liam F. Spurr: Broad Institute of Harvard and MIT
J. Bryan Iorgulescu: Harvard Medical School
Craig L. Bohrson: Harvard Medical School
Isidro Cortes-Ciriano: Wellcome Genome Campus
Cristina Birzu: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Jack E. Geduldig: Harvard Medical School
Kristine Pelton: Harvard Medical School
Mary Jane Lim-Fat: Harvard Medical School
Sangita Pal: Broad Institute of Harvard and MIT
Ruben Ferrer-Luna: Broad Institute of Harvard and MIT
Shakti H. Ramkissoon: Foundation Medicine Inc.
Frank Dubois: Broad Institute of Harvard and MIT
Charlotte Bellamy: Harvard Medical School
Naomi Currimjee: Harvard Medical School
Juliana Bonardi: Harvard Medical School
Kenin Qian: Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center
Patricia Ho: Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center
Seth Malinowski: Harvard Medical School
Leon Taquet: Harvard Medical School
Robert E. Jones: Harvard Medical School
Aniket Shetty: Dana-Farber Cancer Institute
Kin-Hoe Chow: Dana-Farber Cancer Institute
Radwa Sharaf: Foundation Medicine Inc.
Dean Pavlick: Foundation Medicine Inc.
Lee A. Albacker: Foundation Medicine Inc.
Nadia Younan: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Capucine Baldini: Gustave Roussy
Maïté Verreault: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
Marine Giry: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière
Erell Guillerm: Unité fonctionnelle d’Oncogénétique et Angiogénétique Moléculaire, Département de génétique, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix
Samy Ammari: Gustave Roussy
Frédéric Beuvon: AP-HP, Université Paris Descartes, Hôpital Cochin, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques
Karima Mokhtari: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neuropathologie Laboratoire Escourolle
Agusti Alentorn: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Caroline Dehais: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Caroline Houillier: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Florence Laigle-Donadey: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Dimitri Psimaras: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Eudocia Q. Lee: Harvard Medical School
Lakshmi Nayak: Harvard Medical School
J. Ricardo McFaline-Figueroa: Harvard Medical School
Alexandre Carpentier: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurochirurgie
Philippe Cornu: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurochirurgie
Laurent Capelle: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurochirurgie
Bertrand Mathon: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurochirurgie
Jill S. Barnholtz-Sloan: Case Western Reserve University School of Medicine
Arnab Chakravarti: Arthur G. James Hospital/Ohio State Comprehensive Cancer Center
Wenya Linda Bi: Harvard Medical School
E. Antonio Chiocca: Harvard Medical School
Katie Pricola Fehnel: Harvard Medical School
Sanda Alexandrescu: Harvard Medical School
Susan N. Chi: Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center
Daphne Haas-Kogan: Harvard Medical School
Tracy T. Batchelor: Harvard Medical School
Garrett M. Frampton: Foundation Medicine Inc.
Brian M. Alexander: Foundation Medicine Inc.
Raymond Y. Huang: Harvard Medical School
Azra H. Ligon: Brigham & Women’s Hospital, Boston
Florence Coulet: Unité fonctionnelle d’Oncogénétique et Angiogénétique Moléculaire, Département de génétique, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix
Jean-Yves Delattre: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Khê Hoang-Xuan: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
David M. Meredith: Harvard Medical School
Sandro Santagata: Harvard Medical School
Alex Duval: Sorbonne Université, Inserm, UMR 938, Centre de Recherche Saint Antoine, Equipe Instabilité des Microsatellites et Cancer, Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer
Marc Sanson: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Andrew D. Cherniack: Broad Institute of Harvard and MIT
Patrick Y. Wen: Harvard Medical School
David A. Reardon: Harvard Medical School
Aurélien Marabelle: Gustave Roussy
Peter J. Park: Harvard Medical School
Ahmed Idbaih: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neurologie 2-Mazarin
Rameen Beroukhim: Broad Institute of Harvard and MIT
Pratiti Bandopadhayay: Broad Institute of Harvard and MIT
Franck Bielle: Sorbonne Université, Inserm, CNRS, UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, AP-HP, Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix, Service de Neuropathologie Laboratoire Escourolle
Keith L. Ligon: Harvard Medical School

Nature, 2020, vol. 580, issue 7804, 517-523

Abstract: Abstract A high tumour mutational burden (hypermutation) is observed in some gliomas1–5; however, the mechanisms by which hypermutation develops and whether it predicts the response to immunotherapy are poorly understood. Here we comprehensively analyse the molecular determinants of mutational burden and signatures in 10,294 gliomas. We delineate two main pathways to hypermutation: a de novo pathway associated with constitutional defects in DNA polymerase and mismatch repair (MMR) genes, and a more common post-treatment pathway, associated with acquired resistance driven by MMR defects in chemotherapy-sensitive gliomas that recur after treatment with the chemotherapy drug temozolomide. Experimentally, the mutational signature of post-treatment hypermutated gliomas was recapitulated by temozolomide-induced damage in cells with MMR deficiency. MMR-deficient gliomas were characterized by a lack of prominent T cell infiltrates, extensive intratumoral heterogeneity, poor patient survival and a low rate of response to PD-1 blockade. Moreover, although bulk analyses did not detect microsatellite instability in MMR-deficient gliomas, single-cell whole-genome sequencing analysis of post-treatment hypermutated glioma cells identified microsatellite mutations. These results show that chemotherapy can drive the acquisition of hypermutated populations without promoting a response to PD-1 blockade and supports the diagnostic use of mutational burden and signatures in cancer.

Date: 2020
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